Si Sergio Osmeña ay ipinanganak sa Cebu. Ang kanyang ama ay isang mayamang negosyante na si Don Pedro Lee Gotiaoco at ang kanyang ina ay si Juana Osmeña y Suico na iniulat na 14 taong gulang lamang ng ipanganak si Sergio Osmeña. Siya ay nagtapos ng elementarya sa Colegio de San Carlos noong 1892. Siya ay nag-aral sa Maynila sa San Juan de Letran College kung saan niya unang nakilala sina [[Manuel L. Quezon]] na kanyang kaklase at sina [[Juan Sumulong]] at [[Emilio Jacinto]]. Kumuha siya ng kursong batasa sa Unibersidad ng Santo Tomas at naging ikalawa sa eksaminasyon ng batas noong 1903. Siya ay naglingkod na katulong sa digmaan ni Heneral [[Emilio Aguinaldo]] bilang courier at mamamahayag. Noong 1900 ay itinatag niya ang pahayaganh El Nuevo Día sa Cebu na tumagal ng 3 taon. Noong 1904, ang pamahalaang kolonyal ng Estados Unidos ay humirang sa kanya bilang gobernador ng Cebu. Pinakasalan niya si Estefania Chiong Veloso noong 10 Abril 1901 at nagkaroon sila ng 10 anak.
